Die Machtergreifung der Nationalsozialisten im Jahr 1933 stempelte Menschen jüdischer Abkunft wie Oppenheim zu Außenseitern und führte zu ihrer zunehmenden Ausgrenzung. Der renommierte Orientforscher konnte seine wissenschaftliche Tätigkeit jedoch fast ungestört weiterführen. Wahrscheinlich waren es alte Freunde im Auswärtigen Amt, die ihre Hand schützend über ihn hielten. Die Vermutung, das Regime habe ihn zum sogenannten »Ehrenarier« gemacht, entbehrt dagegen jeglicher Absicherung durch Quellen.
Obwohl er weiterhin arbeiten konnte, verliefen Oppenheims letzte Lebensjahre beinahe tragisch. Im Herbst 1943 wurde das Tell Halaf-Museum von Bomben getroffen. Auch seine Wohnung am Savignyplatz, die den Großteil seiner Orientalia-Sammlungen und seine rund 42.000 Bände umfassende Spezialbibliothek beherbergt hatte, wurde schwer beschädigt.
Oppenheim zog mit der wenigen Habe, die ihm geblieben war, nach Dresden, wo er im Februar 1945 den verheerenden Luftangriff überlebte. In Bayern fand er schließlich Unterschlupf bei Verwandten. Selbst nach diesen Schicksalsschlägen zeigte er einen unerschütterlichen Optimismus. In zahlreichen Briefen spornte er Freunde und Mitarbeiter getreu seinem Lebensmotto »Kopf hoch! Mut hoch! Und Humor hoch!« an, nach Überresten seiner Sammlungen zu suchen, Bücher wiederzubeschaffen und die Forschungsarbeit fortzuführen. Nach kurzer Krankheit verstarb Max von Oppenheim am 15. November 1946 in der bayerischen Stadt Landshut. Zu seiner Beerdigung erschien auch eine arabische Abordnung, um dem alten Freund des Orients ihren Respekt zu zollen.